I turchi si sentono in qualche modo autorizzati a appropriarsi dell’isola per bloccare gli scali navali da cui partono i pirati che depredano le navi dirette a Costantinopoli. Secondo i turchi, la loro occupazione sarebbe ulteriormente legittimata dall’ottima accoglienza dei ciprioti, stanchi dell’eccessiva ingerenza veneziana.La questione di Cipro rientra però in un contesto più ampio, caratterizzato dallo scontro tra Occidente e Oriente per il dominio del Mediterraneo. L’espansionismo turco preoccupa molto i regni occidentali, e in particolare la Spagna. Così papa Pio V decide di approfittare della situazione per creare una Lega Santa, e riunire le forze cattoliche ormai divise intorno al vecchio spirito di crociata contro gli infedeli.

Il vessillo della Lega Santa viene consegnato a Don Giovanni D’Austria nella Basilica di Santa Chiara il 14 agosto del 1571. E le flotte della lega salpano da Messina, dirette a Patrasso nel tentativo di intercettare le navi ottomane guidate da Lalà Mustafà, reo di aver commesso un gesto di estrema crudeltà contro il senatore veneziano Bragadin, comandante della fortezza di Famagosta.

Dopo la resa e la stipula degli accordi di pace a Famagosta, i veneziani trucidano i prigionieri turchi, e rifiutano di ottemperare alla richiesta di questi ultimi di trattenere come garanzia alcuni capitani. Mustafà reagisce decapitando gli ufficiali veneziani e scorticando vivo Bragadin, la cui pelle viene riempita poi di paglia e issata sulla nave insieme alle teste di Alvise Martinengo e Gianantonio Querini. La terribile esposizione dei macabri trofei viene ripetuta anche nelle strade della capitale ottomana. Sarà proprio questo l’episodio scatenante della battaglia.

Per propiziarsi la vittoria Don Giovanni D’Austria decide di schierare la sua flotta con una formazione a croce, ponendo come esca sei galee veneziane e sostituendo gli spadaccini con gli archibugieri. Affida poi l’ammiraglia pontificia a Marcantonio Colonna, e la retroguardia ai Cavalieri di Malta. La superiorità degli armamenti veneziani rispetto a quelli turchi è uno dei motivi della forza della Lega Santa.

L’azione ottomana, invece, è volta principalmente a sorprende l’imbarcazione di Don Giovanni, e a ucciderlo nel tentativo di demoralizzare i soldati cattolici. La sua nave si trova, infatti, proprio al centro dello schieramento accanto alla galea comandata dal veneziano Sebastiano Venier, zio di una fanciulla ridotta in schiavitù nell’harem di Costantinopoli.

La battaglia di Lepanto si risolve con la vittoria cattolica e con la morte in battaglia di Alì Pascià. Nonostante l’opposizione di Don Giovanni, il comandante turco viene decapitato e la sua testa esposta sull’albero maestro dell’ammiraglia spagnola. Alla vista della testa del loro comandante i turchi decidono di arrendersi e di procedere alla ritirata.

Il consuntivo della battaglia della durata di 5 ore è terribile. I turchi perdono 80 galee per affondamento, e 117 per cattura. Le vittime, tra morti e dispersi, ammontano a 30.000. Al termine dello scontro vengono liberati anche 15.000 schiavi cristiani ai remi. Le perdite della Lega Santa, invece, corrispondono a 15 galee e 7.650 morti e 7.780 feriti.
La vittoria è suggellata da una serie di riconoscimenti cattolici, come la festa di Santa Maria della Vittoria istituita per ricordare la storica battaglia conclusasi positivamente per intercessione della Vergine Maria.

La battaglia di Lepanto è storicamente importante anche perché è la prima vittoria delle forze cattoliche occidentali sui turchi, protagonisti di un forte movimento espansionistico che procede incontrastato fino alla guerra di Cipro. Ma la mancanza di coesione tra i vari stati che compongono la Lega non consente a Venezia di trarre alcun vantaggio dalla vittoria, anche a causa dell’opposizione di Filippo II, contrario alla possibilità che la Serenissima acquisisca un eccessivo dominio nel Mediterraneo.

Dopo appena due mesi, infatti, Cipro ritorna sotto la dominazione ottomana, e nel 1573 viene firmato un accordo tra Venezia e il Gran Visir. Don Giovanni D’Austria, principale fautore della vittoria, muore nel 1575 in Belgio, dove è impegnato a combattere contro le forze dei protestanti.